Belépés gátlók

A belépés gátlói a vírusellenes gyógyszerek csoportjába tartoznak . Gátolják (megszakítják) bizonyos vírusok bejutását a gazdasejtbe . A belépési folyamatnak három kulcsfontosságú pontja van, amelyekkel a belépés gátlói foglalkoznak:

  • A vírus kötődése a gazdasejt receptorához (kötődési inhibitorok)
  • Megkötés a gazdasejt koreceptoraihoz (coreceptor antagonisták)
  • Fúzió a gazdasejttel (fúziós inhibitorok)

hatás

Az alábbi információk a HIV-1-re vonatkoznak. A belépési gátlók három csoportját hatásmódjuk szerint különböztetjük meg:

A kötődés gátlói

A dokkoló a HIV glikoprotein gp120 a CD4-receptor az első lépés a belépő a sejt. Elméletileg a dokkolási folyamat különböző mechanizmusokkal gátolható. Az egyik lehetőség a CD4 receptor blokkolása, a másik a gp120 receptor blokkolása. Mindkét lehetőséget jelenleg vizsgálják. Ennek eredményeként a kötődésgátlók ismét fel vannak osztva, így középtávon biztosan nem lehet egy anyagosztályról beszélni.

Már az 1990-es évek elején kísérleteket végeztek olyan CD4 molekulákkal, amelyek megakadályozzák a HIV dokkolását. A laboratóriumi kezdeti sikerek különféle okokból nem bizonyultak klinikailag reprodukálhatónak. A belépési gátlókkal kapcsolatos kutatások új lendületet kaptak e csoport első klinikailag releváns képviselőjének, a T-20-nak a kifejlesztésével. Az új anyagok többsége nem túl fejlett. Ezért jelenleg inkább az elv bizonyításáról van szó a vizsgálatok során, és olyan hatóanyagok felkutatásáról van szó, amelyek farmakokinetikája lehetővé teszi a gyakorlatban történő felhasználásukat.

Jelenleg fejlesztés alatt álló anyagok:

TNX-355 egy monoklonális antitest . Közvetlenül kötődik a CD4 receptorhoz, és így megakadályozza a HIV bejutását. Úgy tűnik , hogy a TNX-355 nem gátolja a gp120 kötődését a CD4-hez, hanem a gp120 kötődését a CCR5 és CXCR4 társreceptorokhoz . A TNX-355-et a Tanox Biosystem fejlesztette ki . A TNX-355 csak intravénásan adható be. Az első vizsgálatokat 2004-ben végezték el. 48 hetes adatok állnak rendelkezésre egy placebo-kontrollos II. Fázisú vizsgálatból. A vizsgálat részeként a betegek TNX-335-et kaptak az ART mellett. Az eredmény egyértelmű és tartós víruscsepp volt. a kontrollcsoport.

Egy még nem tisztázott kérdés az, hogy a CD4 sejtek működését károsítja-e a hatóanyag. Eddig nem találtak negatív hatást a CD4 sejtekre. A gyártó szerint fordított összefüggés van a TNX-355 érzékenysége és az oldható CD4 között. Ez arra utal, hogy a TNX-355-rezisztens vírusok túlérzékenyek lesznek az oldható CD4-re.

A BMS-488043 a BMS kötődési inhibitora. Specifikusan és reverzibilisen kötődik a HIV gp120-hoz, és megakadályozza, hogy a CD4 sejtbe dokkoljon. Az első klinikai eredményeket 2004-ben tették közzé. Annak ellenére, hogy olyan problémák vannak, mint a nagyon sok tabletta és a várható gyors rezisztencia kialakulás, az eredmények pozitívak.

Coreceptor antagonisták

A CD4 receptor mellett a HIV-nek szüksége van egy coreceptorra, hogy be tudjon hatolni a sejtbe. Az 1990-es évek közepén felfedezték a két legfontosabb coreceptort: ​​CXCR4 és CCR5.

A CD4 mellett a HIV-variánsok CCR5 vagy CXCR4 receptorokat is használnak a sejtek bejutásához. E „receptortropizmus” szerint a HIV-variánsokat R5-nek (CCR5) nevezik; Azokat a vírusokat, amelyek CXCR4-et használnak a sejtek bejutásához, X4 vírusoknak nevezzük. Az R5 vírusok elsősorban a makrofágokat ( M-trópus vírusok) fertőzik meg . Az X4 vírusok elsősorban a T-sejteket ( T-tropikus vírusok) fertőzik meg . Tanulmányok azt mutatják, hogy az X4 vírusok a CD4 sejtek gyors csökkenésével és a betegség progressziójával járnak. A mindkét receptort használó vírusokat kettős trópusoknak nevezzük . Az R5 és X4 vírusok vegyes populációi is vannak. Az R5 vírusok többnyire a fertőzés korai szakaszában találhatók meg, később a virulensebb X4 vírusok.

A kiindulási ponttól függően meg lehet különböztetni a CCR5 és CXCR4 antagonistákat. Blokkolják a megfelelő coreceptort. A CCR5 antagonisták fejlődése fejlettebb, mint a CXCR4 antagonistáké.

Az R5 vírusok egyoldalú szuppressziójának szelekciós nyomása (vegyes populációkban) valószínűleg elmozduláshoz vezet az X4 vírusok javára. Jelenleg feltételezzük, hogy ez nem fog "létrehozni" semmilyen X4 vírust. Egy maraviroccsal végzett klinikai vizsgálatban a váltó hatás ellenére még a CD4 sejtek növekedése is megfigyelhető volt a placebo kezeléshez képest.

Azokat a félelmeket, amelyek szerint a CCR5 receptor blokkolásának más következményei lehetnek, cáfolja az a tény, hogy a megfelelő hibás emberek teljesen egészségesek. A dokkolás okozta autoimmun reakcióktól való félelmet állatkísérletek nem tudták megerősíteni. A maravirokkal végzett összes I-II. Fázisú vizsgálat elemzése nem talált káros hatást az immunfunkcióra.

A Vicriviroc-szal végzett vizsgálat során a daganatos megbetegedésekről (főleg rosszindulatú limfómákról) szóló jelentések inkább aggodalomra adnak okot. Ezt a gyakoriságot más vizsgálatokban nem figyelték meg.

Fúziós inhibitorok

A fúziós inhibitorok megakadályozzák a HIV bejutását az immunsejtekbe, blokkolva a vírusburok és a sejtmembrán fúzióját.

Mellékhatások

Eddig a rendelkezésre álló anyagok mérsékelt mellékhatásokkal járnak. A világos heterogenitás miatt nem lehet globális megállapítást adni az összes belépési inhibitorról. A jövő megmutatja, hogy az anyagcsoporton belül új megközelítésű hatóanyagokat is hasonlóan tolerálják-e.

alkalmazási területek

Vírusok elleni küzdelemre használják őket. Eddig léteznek HIV elleni hatóanyagok .

Ellenállások

Elméletileg fennáll annak a kockázata is, hogy a belépést gátló szerekkel szemben rezisztencia alakul ki. A laboratóriumi vizsgálatok nem zárják ki az osztályok közötti keresztrezisztenciát. Mindazonáltal a mai napig nem végeztek humán tanulmányokat ebben a témában.

Hatóanyagok

irodalom

A kötődés gátlói

  • D Norris, J Morales, E Godofsky és mtsai: A TNX-355 optimalizált háttérprogrammal kombinálva statisztikailag szignifikáns vírusterhelés-csökkenést és CD4-sejtszám-növekedést ér el, összehasonlítva az egyedül OBR-rel a 2. fázisú vizsgálatban 48 héten keresztül . Abstr. ThLB0218, XVI IAC 2006, Toronto
  • T. Duensing, M. Fung, S. Lewis, S. Weinheimer: A TNX-355 belépő inhibitorral kezelt betegekből izolált HIV in vitro jellemzése . Absztrakt 158 ​​LB, 2006. CROI 13., Denver.
  • J. Kadow, HG. Wang, PF. Lin: Kis molekulájú HIV-1 gp120 gátlók a HIV-1 bejutásának megakadályozására: a gyógyszerfejlesztés felmerülő lehetősége . In: Curr Opin Investig Drugs , 2006, 7, 721-726. PMID 16955683

Coreceptor antagonisták

  • S. Abel, D. Russell, C. Ridgway, G. Muirhead: A maraviroc gyógyszer-gyógyszer interakciós adatainak áttekintése . 76. absztrakt, 7. IWCPHT 2005, Quebec.
  • S. Abel, R. Taylor-Worth, C. Ridgway, G. Weissgerber, M. Kraft: A fokozott tipranavir hatása a maraviroc (UK 427 857) farmakokinetikájára egészséges önkéntesekben . Kivonat 77, 7. IWCPHT 2006, Lisszabon.
  • F. Giguel, L. Beebe, TS. Migone, D. Kuritzkes: Az anti-CCR5 mAb004 más antiretrovirális szerekkel együtt szinergikusan gátolja a hiv-1 replikációt, de in vitro passzálás során nem szelektál rezisztenciát . 505. absztrakt, 2006. CROI, 13., Denver.
  • W. Greaves, R. Landovitz, G. Fatkenheuer et al.: Késői virológiai áttörés a naiv betegek kezelésében combivir + vicriviroc adagolási rend szerint . Absztrakt 161LB, 13. CROI 2006, Denver.
  • R. Gulick, Z. Su, C. Flexner és mtsai: ACTG 5211: 2. fázisú vizsgálat a vicriviroc biztonságosságáról és hatékonyságáról HIV-fertőzött kezelésben már tapasztalt egyéneknél . Absztrakt ThLB0217, XVI IAC 2006, Toronto.
  • W. Huang, J. Toma, S. Fransen és mtsai: A HIV-1 ko-receptor tropizmusának és a ko-receptor gátlókra való hajlamának modulálása a V3 hurokon kívüli régiókkal: gp41 aminosav szubsztitúciók hatása . Absztrakt H-245, 46. ICAAC 2006, San Francisco.
  • H. Mayer, E. van der Ryst, M. Saag és mtsai: A maraviroc, egy új CCR5 antagonista biztonságossága és hatékonysága, optimalizált háttérterápiával kombinálva, antiretrovirális tapasztalattal rendelkező, kettős / kevert tropikus HIV-1: a 2b fázisú feltáró vizsgálat 24 hetes eredményei . Absztrakt ThLB0215, XVI IAC 2006, Toronto.
  • M. Mosley, C. Smith-Burchnell, J. Mori és mtsai: A CCR5 antagonista maraviroc-val szembeni rezisztenciát dózis-válasz görbék jellemzik, amelyek a maximális gátlás csökkenését mutatják . 598. absztrakt, 2006. CROI, 13., Denver.
  • W. Olson, H. Doshan, C. Zhan és mtsai: A HIV 140-es terápia humanizált CCR5 monoklonális antitestjének, a PRO 140-nek az emberben végzett első vizsgálata . Absztrakt WePe6.2C04, 3. IAS 2005, Rio de Janeiro.
  • WC. Olson, H. Doshan, C. Zhan: A CCR5 limfociták hosszan tartó bevonása PRO 140-gyel, egy humanizált CCR5 monoklonális antitesttel a HIV-1 terápiában . 515-ös absztrakt, 13. CROI 2006, Denver.
  • C. Peters, T. Kawabata, P. Syntin és mtsai: A maraviroc immunotoxikus potenciáljának értékelése cynomolgus majmokban . Absztrakt 1100, 45. ICAAC 2005, Washington.
  • HM. Acél: Különleges előadás az aplaviroccsal kapcsolatos hepatotoxicitásról . 2005. 10. EACS, Dublin.
  • Y. Tanaka, K. Okuma, R. Tanaka és mtsai: Új orálisan biológiailag elérhető CXCR4 antagonista, KRH-3955 és KRH-3140 kifejlesztése: kötési specifitás, farmakokinetika és anti-HIV aktivitás in vivo és in vitro . Absztrakt 49 LB, 2006. CROI 13., Denver.
  • CL. Tremblay, F. Giguel, TC. Chou és mtsai: A TAK-652, a CCR5 új kis molekulájú inhibitora in vitro kedvező anti-HIV interakciókat folytat más antiretrovirális szerekkel . 542. absztrakt, 12. CROI, 2005, Boston.
  • X. Wang, S. Douglas, JP. Lai és munkatársai: A neurokinin-1 receptor antagonista in vitro gátolja a monocita eredetű makrofágok gyógyszerrezisztens HIV-1 fertőzését . 511 absztrakt, 13. CROI, 2006., Denver.
  • T. Wilkin, Z. Su, D. Kuritzkes et al.: Co-receptor tropizmus az ACTG 5211- et szűrő betegeknél, a vicriviroc, CCR5 inhibitor 2. fázisú vizsgálata . Abstract 655, 13. CROI 2006, Denver.
  • A. Ayoub, E. van der Ryst, K. Turner, M. McHale: Az immunfunkció markereinek áttekintése a maraviroc 1. és 2. fázisú vizsgálatok során . 509. absztrakt, 14. CROI, 2007, Los Angeles.
  • M. Baba, H. Miyake, X. Wang, M. Okamotoand, K. Takashima: A kis molekulájú CCR5 antagonista TAK-652-nek rezisztens 1. típusú humán immunhiányos vírus izolálása és jellemzése . In: Antimicrob Agents Chemother , 2006. november 20. PMID 17116673
  • M. Baba, K. Takashima, H. Miyake és munkatársai: A TAK-652 in vitro gátolja a CCR5 által közvetített 1-es típusú immunhiányos vírus fertőzését, és kedvező farmakokinetikával rendelkezik az emberekben . In: Antimicrob Agents Chemother , 2005, 49, 4584-4591. PMID 16251299
  • V. Briz, E. Poveda, V. Soriano: HIV bejutásgátlók : hatásmechanizmusok és rezisztenciautak . In: J Antimicrob Chemother , 2006, 57, 619-627. PMID 16464888
  • ZL. Brumme, J. Goodrich, HB. Mayer és mtsai: A CXCR4-et használó HIV-1 molekuláris és klinikai epidemiológiája antiretrovirális-naiv egyének nagy populációjában . J Infect Dis 2005, 192, 466-474. PMID 15995960
  • G. Fatkenheuer, AL. Pozniak, MA. Johnson és mtsai: A maravirok, egy új CCR5 antagonista rövid távú monoterápia hatékonysága HIV-1-vel fertőzött betegeknél . In: Nat Med , 2005, 11, 1170–1172. PMID 16205738
  • J. Lalezari, J. Godrich, E. DeJesus et al.: A maraviroc hatékonysága és biztonságossága, valamint optimalizált háttérterápia virémiás, ART-ban tapasztalt betegeknél, akik CCR5-tropikus HIV-1-vel fertőzöttek: a 2b / 3 fázis 24 hetes eredményei tanulmány az Egyesült Államokban és Kanadában . Absztrakt 104LB, 14. CROI 2007, Los Angeles.
  • GJ. Moyle, A. Wildfire, S. Mandalia és mtsai: Epidemiológia és prediktív tényezők a kemokin-receptor használatához HIV-1 fertőzésben . In: J Infect Dis , 2005, 191, 866-872. PMID 15717260
  • G. Moyle, DeJesus E, M. Boffito és mtsai: CXCR4 antagonizmus: az AMD 11070 aktivitásának igazolása . 511-es absztrakt, 14. CROI, 2007, Los Angeles.
  • JD. Murga, M. Franti, DC. Pevear, PJ. Maddon, WC. Olson: Erős antivirális szinergia a monoklonális antitest és az 1. típusú humán immunhiányos vírus kismolekulájú CCR5 inhibitorai között . In: Antimicrob Agents Chemother , 2006, 50, 3289-3296. PMID 17005807
  • M. Nelson, G. Fätkenheuer, I. Konourina et al.: A maraviroc hatékonysága és biztonságossága, valamint optimalizált háttérterápia virémiás, ART-ban tapasztalt, CCR5-tropikus HIV-1-vel fertőzött betegeknél Európában, Ausztráliában és Észak-Amerikában: 24 hetes eredmények . Absztrakt 104aLB, 14. CROI 2007, Los Angeles.
  • PA Pugach, JT Marozsan, JE Ketas, LJ Landes, PS Moore, E. Kuhmann: A kismolekulájú CCR5 inhibitorral szemben rezisztens HIV-1 klónok a CCR5 inhibitorhoz kötött formáját használják a belépéshez . In: Virology , 361, 2007, 212-228. O., PMID 17166540 PMC 189219 (ingyenes teljes szöveg).
  • M. Saag, S. Rosenkranz, S. Becker és mtsai: Az AMD 11070 ARV aktivitásának koncepciójának igazolása (orálisan beadott CXCR4 belépési gátló: az A első adagolási kohorsz eredményei az ACTG A5210 protokollban vizsgálták) . 512 absztrakt, 14. CROI 2007, Los Angeles.
  • JM. Strizki, C. Tremblay, S. Xu és munkatársai: Vicriviroc (SCH 417690), az 1-es típusú humán immunhiányos vírus elleni erőteljes aktivitású CCR5 antagonista felfedezése és jellemzése . In: Antimicrob Agents Chemother , 2005, 49, 4911-4919. PMID 16304152
  • M. Westby, M. Lewis, J. Whitcomb et al.: A CXCR4-et használó 1. típusú humán immunhiányos vírus (HIV-1) variánsok megjelenése a HIV-1-fertőzött betegek kisebbségében a CCR5 antagonista maraviroc kezelés után egy előkezelt CXCR4-et használó vírustartály . In: J Virol , 2006, 80, 4909-4920. PMID 16641282
  • MC Westby, Smith-Burchnell, JM Mori, M. Lewis, M. Mosley, P. Stockdale, G. Dorr, M. Ciaramella Perros: Csökkent maximális gátlás a fenotípusos érzékenységi vizsgálatokban azt jelzi, hogy a CCR5 antagonista maraviroc-rezisztens vírustörzsek gátlót alkalmaznak -kötött receptor a belépéshez . In: J. Virol. , 81, 2007, 2359-2371, PMID 17182681 , PMC 186594 (szabad teljes szöveg).
  • R. Wong, V. Bodard, M. Metz és mtsai: A CXCR4 és az AMD 11070, a HIV coreceptor első osztályú kis molekulájú antagonistája közötti kölcsönhatások megértése . Absztrakt 495, 14. CROI 2007, Los Angeles.

Fúziós inhibitorok

  • M. Delmedico, B. Bray, N. Cammack és mtsai: A következő generációs HIV-peptid fúziós inhibitorjelöltek hatékony, tartós szuppressziót érnek el a vírusreplikációról in vitro és javított farmakokinetikai tulajdonságokkal . 48. absztrakt, 13. CROI, 2006., Denver.
  • S. Jiang, H. Lu, S. Liu és mtsai: Kis molekulájú HIV belépési inhibitorok, amelyek a gp41-t célozzák meg . Absztrakt TuOa0201. 3. IAS 2005, Rio de Janeiro.
  • SJ. Dai, GF. Dou, XH. Qiang és mtsai: A szifuvirtid, egy új anti-HIV-1 peptid farmakokinetikája majmokban és gátló koncentrációja in vitro . In: Acta Pharmacol Sin , 2005, 26, 1274-1280. PMID 16174446
  • S. Jiang, H. Lu, S. Liu, Q. Zhao, Y. He, AK. Debnath: N-szubsztituált pirrolszármazékok, mint új típusú humán immunhiányos vírus 1-es típusú belépési inhibitorok, amelyek zavarják a gp41 hat-spirál köteg kialakulását és blokkolják a vírus fúzióját . In: Antimicrob Agents Chemother , 2004, 48, 4349-4359. PMID 15504864

Egyéni bizonyíték

  1. ↑ ES Daar, XL Li, T Moudgil, DD. Ho: Nagy koncentrációjú rekombináns oldható CD4 szükséges az elsődleges humán 1. típusú immunhiányos vírus izolátumok semlegesítéséhez . In: Proc Natl Acad Sci USA , 1990, 87, 6574-6578. PMID 2395859
  2. ↑ RT Schooley, TC Merigan, P Gaut et al.: Rekombináns oldható CD4 terápia szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) és az AIDS-hez kapcsolódó komplexben szenvedő betegeknél . In: Ann Intern Med , 1990, 112, 247-253. hPMID 2297203
  3. ↑ JM Jacobson, DR Kuritzkes, E Godofsky et al.: Az anti-CD4 monoklonális TNX-355 antitest 1b fázisú vizsgálata HIV-fertőzött személyekben: több dózis biztonságossága és antiretrovirális aktivitása . 536. absztrakt, 11. CROI 2004., San Francisco.
  4. ↑ DR Kuritzkes, J Jacobson, WG Powderly et al.: Az anti-CD4 monoklonális TNX-355 antitest antiretrovirális aktivitása 1-es típusú HIV-vel fertőzött betegeknél . In: J Infect Dis , 2004, 189, 286-291. PMID 14722894 .
  5. ↑ Norris 2006
  6. ^ T Duensing, M Fung, S Lewis, S. Weinheimer: A TNX-355 belépő inhibitorral kezelt betegekből izolált HIV in vitro jellemzése . Absztrakt 158 ​​LB, 2006. CROI 13., Denver.
  7. ↑ G Hanna, L Lalezari, J Hellinger és mtsai: Újszerű, orális kis molekulájú HIV-1 kötődési inhibitor, a BMS-488043 antivirális aktivitása, biztonsága és tolerálhatósága HIV-1-fertőzött személyekben . Absztrakt 141., 11. CROI, 2004., San Francisco.
  8. ↑ RI Connor, KE Sheridan, D Ceradini, S Choe, NR. Landau: A coreceptor-használat változása a coreceptor-használat összefüggésben van a betegség progressziójával HIV-1-fertőzött egyéneknél . In: J Exp Med , 1997, 185, 621-628. PMID 9034141
  9. ^ M Westby, M Lewis, J Whitcomb et al.: A CXCR4-et használó 1-es típusú humán immunhiányos vírus (HIV-1) variánsok megjelenése a HIV-1-fertőzött betegek kisebbségében a CCR5 antagonista maraviroc kezelést követően CXCR4-et használó vírustartály . In: J Virol , 2006, 80, 4909-4920, PMID 16641282 .
  10. ↑ H Mayer, E van der Ryst, M Saag et al.: Biztonságossági és hatékonysági maravirok, egy újszerű CCR5 antagonista, amikor kombinációban alkalmazzuk optimalizált háttér terápia kezelésére antiretrovirális fertőzött alanyokban kettős / kevert tropikus HIV -1: a 2b . Fázisú feltáró vizsgálat 24 hetes eredményei . Absztrakt ThLB0215, XVI IAC 2006, Toronto.
  11. ↑ C Peters, T Kawabata, P Syntin et al.: Értékelése immuntoxikus hatást maravirok cynomolgus majmokban . Absztrakt 1100, 45. ICAAC 2005, Washington.
  12. ^ A Ayoub, E van der Ryst, K Turner, M. McHale: Az immunfunkció markereinek áttekintése a maraviroc 1 és 2a fázisú vizsgálatok során . ( Memento , 2008. augusztus 7., az internetes archívumban ) Abstract 509, 14th CROI 2007, Los Angeles.
  13. ^ R Gulick, Z Su, C Flexner et al.: ACTG 5211: 2. fázisú tanulmány a vicriviroc biztonságosságáról és hatékonyságáról HIV-fertőzött kezelésben szenvedő betegeknél . Absztrakt ThLB0217, XVI IAC 2006, Toronto.