Kiegészítő rendszer

A komplement kaszkád sémája

A komplementrendszer a plazmafehérjék rendszere, amelyet mikroorganizmusok aktiválhatnak számos felületen az immunválasz során . Eredetileg a felfedezett antitestválasz kiegészítő ( kiegészítő ) részeként használták , de ma már ismert, hogy a veleszületett immunrendszer is érintett.

A humán komplementrendszer több mint 30 fehérje feloldódik a vérplazmában vagy sejthez kötődik, és védelmet nyújt a mikroorganizmusok (pl. Baktériumok , gombák, paraziták) ellen. Ugyanakkor erős sejtromboló tulajdonságokkal is rendelkeznek, és ha szabályozatlanul járnak el, számos betegség (pl. Glomerulonephritis , hemolitikus urémiás szindróma , szívinfarktus , szisztémás lupus erythematosus , rheumatoid arthritis ) során felelősek lehetnek a szövetkárosodásért.

kifejezés

A „kiegészítő” kifejezést Paul Ehrlich vezette be 1890 körül . Elmélete szerint az immunrendszert olyan sejtek alkotják, amelyek specifikus receptorokkal képesek felismerni az antigéneket . Az antigénnel való érintkezés után ezek a receptorok képződnek, és eloszlanak a vérbe. Ehrlich ezeket a receptorokat, amelyeket ma antitesteknek neveznek , amboceptoroknak nevezte. Feladatuk a vérszérum antigénjének és hőérzékeny összetevőjének felismerése (amit Ehrlich komplementnek nevezett), mivel kiegészítik a sejtes immunvédelem funkcióját. Bár Ehrlich megalkotta a komplement kifejezést, a komplement tényleges leírása Jules Bordetre nyúlik vissza : Felfedezte, hogy a komplement antitestekkel kapcsolatban és önmagában is működhet.

Hatásmód

A komplement rendszer fő feladata a kórokozók felületének lefedése annak érdekében , hogy a fagociták elpusztítsák azokat a kórokozókat, amelyeket egyébként nem ismernének fel ( opsonizáció ). Ezenkívül számos gyulladásos reakciót vált ki, amelyek segítenek a fertőzés leküzdésében . Egyes komplementfehérjék fragmentumai kemokinekként működnek , amelyek több fagocitát vonzanak a fertőzés középpontjába. Egy másik funkció a baktériumok közvetlen megsemmisítése azáltal, hogy pórusokat helyeznek el a sejtmembránjukban .

A komplementfehérjék nagy része úgynevezett zimogén . Ezek fehérjék, jelen esetben proteázok, amelyeket viszont korlátozott proteolízis aktivál. Ezek a zimogének általában minden testben megtalálhatók reakció nélkül. Fertőzés esetén azonban lokálisan aktiválódnak, és szétválasztva további zimogéneket aktiválnak. Ez a zimogén aktivációk kaszkádját váltja ki, amely során néhány korai aktivált molekula később aktiválódik, ami a válasz felerősödéséhez vezet.

A komplement rendszer összetevői

A következő fehérjék közvetlenül részt vesznek a komplement rendszer jelútjaiban : a C1- C9 komplement faktorok , a mannózkötő lektin (MBL) és a C1r és C1s szerin proteázok vagy a MASP-1-3 ( MBL-hez kapcsolódó szerin proteázok ) . A proteáz által közvetített hasításának komplement faktorokhoz C1- C5 és csapágyak együtt tényezők C6-C9 készített számos fehérjék és fehérje komplexek. Ezek közé tartozik, például, a anafilatoxinok C3a, C5a és C4a a értágító, hörgő és kemotaktikus hatást ( gyulladásos reakció ), és a membrán támadó komplex (MAC). A rendszer negatív szabályozói a C1 inhibitor, a H faktor, az I faktor, a C4bp, a CD35, a CD46, a CD55 , a CD59 és a vitronektin. A Properdin és a Cobra Venom Factor aktivátorok.

A komplement aktiválás folyamata és hatása

A komplement rendszer reakció kaszkádja: klasszikus, alternatív és lektin aktivációs út, erősítés, terminális útvonal és MAK.

A kiegészítő rendszer aktiválásának három módja van:

1. A klasszikus módszer, amelyet gyakran antitestek közvetítenek .
2. Mannánkötő lektin felett aktivált lektinút .
3. A spontán és antitest-független alternatív útvonal .

Mindhárom út terméke egy C3 konvertáz nevű szerin proteáz a célsejt felületén. Az általa kiváltott hasítási kaszkád a leukociták (különösen a makrofágok ) kemotaktikus vonzásához , fokozott fagocitózishoz és végül a célsejt líziséhez vezet. A C1 -C5 komplement faktorok hasítási termékei, amelyek az egyes utakon keletkeznek, anafilatoxinokként is működnek és gyulladásos reakciót közvetítenek .

A klasszikus módszer

Kilenc glikoprotein (C1-C9) vesz részt a komplement rendszer klasszikus aktivációs útvonalában . Ezek molekulatömege 24–410 kDa, és a májban képződést követően kiválasztódnak a véráramba , és kis mértékben a limfocitákban , makrofágokban és fibroblasztokban is , ahol a globulin -frakció körülbelül 10% -át teszik ki. A C1 komplement faktor a klasszikus út első komplement fehérje, és a hattagú C1q kollektinból, valamint két C1 molekulából és két C1r molekulából áll (lásd alább). C1q több kötődőmének antigén- kötődött antitestek (IgG és IgM). A C1q-hez (C1r és C1s) kötött szerin proteázok aktiválásához két, egymástól 40  nm távolságra lévő Ig-Fc régió szükséges. Ezért egy molekula elegendő az IgM antitestekhez, míg az IgG antitestekhez több, ideális esetben hat molekula szükséges; Az IgA, IgE vagy IgD antitestek nem tudják aktiválni a klasszikus utat. A szabad antitestek tehát nem vezetnek aktiváláshoz. A C1q azonban közvetlenül is kötődhet a kórokozók felszínéhez, és így antitestek segítsége nélkül elindíthatja a klasszikus utat.

A klasszikus aktivációt DNS , kollagén és CRP ( C-reaktív fehérje ) is kiválthatja .

Az aktiválás után a C1 szerin proteáz katalizálja a klasszikus út két indítási reakcióját. Az egyik hasítás a C2 -ből a C2a -ra és a C2b -re, a másik pedig a C4 -ről a C4a -ra és a C4b -re. A C2a és a C4b együtt alkotva alkotja a C4b2a komplexet, és így képezi a „klasszikus út C3 -konvertázát”. A C4b2a3b képezi a C5 konvertázt, amely a C5 -öt C5a -ra és C5b -re hasítja. C3a és C5a diffúz és viszont hatnak anafiiatoxinak .

A komplement rendszer klasszikus aktiválásában a C4a és C4b mellett a C4d is lehasad, amely kovalensen kötődhet ahhoz az endotéliumhoz, amelyen a komplement reakció lejátszódott. A C4d funkciója még nem érthető, de a biopsziában markerként és diagnosztikai eszközként használják az antitestek által kiváltott transzplantátum kilökődésére.

A C1 aktiválását egy plazmafehérje, a C1 inhibitor szabályozza, amely a C1 aktív enzimrészéhez (C1r / s) kötődik, és ezáltal elválasztja azt a C1q -től. Az I, H és a C4b-kötő fehérjék lehasítják az aktivált C3 -at .

A Lectin Way

A lektin út, a mannóz-kötő lektin (MBL) kötődik , hogy mannóz vagy fikolin az N-acetil-glükózamin a patogén felületén (például bakteriális peptidoglikán ) és aktiválja a MBL-asszociált szerin proteázok MASP-1, MASP-2 és MASP -3 . Ezek ugyanazokat a reakciókat katalizálják, mint a klasszikus módon. A C4b és a C2a itt is C4b2a heterodimert képez, és ezáltal a „klasszikus útvonal C3 konvertáza” is.

Alternatív útvonalvázlat

${\ displaystyle {\ begin {aligned} C3 + H_ {2} \ mathrm {O} \ longrightarrow C3 & (H_ {2} \ mathrm {O}) \\ & \ downarrow \ longleftarrow factor \ B \ C3 & ( H_ {2} \ mathrm {O}) B \\ & \ downarrow \ longleftarrow factor \ D \\ C3 & (H_ {2} \ mathrm {O}) Bb + Ba \\ C3 \ longrightarrow & \ downarrow \\ C3a & + C3b \ \ & \ downarrow \ longleftarrow factor \ B, factor \ D \\ C3b & Bb + Ba \\ C3 \ longrightarrow & \ downarrow \ quad \ quad \ swarrow factor \ H, factor \ I \\ C3a & + C3b \ longrightarrow inaktív \ C3b \\ & \ downarrow \ longleftarrow factor \ B, factor \ D \\ C3b & Bb + Ba \\ & \ downarrow \ longleftarrow C3b \\ C3b & Bb3b \\ & \ downarrow \\ C5 \ & \ longrightarrow C5a \\ & \ downarrow \\ C & 5b \\ & \ downarrow \ longleftarrow C6, \ C7, \ C8 \\ C5b & 678 \\ & \ downarrow \ longleftarrow nC9 \\ nC5b & 6789 \\ {\ text {Membranan}} és {\ text {handle complex}} \ end {aligned}}}$

Alternatív módszer

Az alternatív út az " alternatív út C3 konvertázának " kialakulásához vezet . Ezt az utat az instabil C3 komplement faktor spontán bomlása váltja ki C3a -vá és C3b -vé. A C3a diffundál, és kemotaktikus és gyulladásos hatása van, mint anafilatoxin. A C3b kovalensen kötődik a sejtfelszínhez. Az ingyenes C3b -t a H és az I faktor inaktiválja. Ha a C3b kötődik a szervezet saját sejtjeihez, azt is szabályozófehérjék inaktiválják vagy viszonylag gyorsan lebontják. Másrészt aktív marad a kórokozó felületeken, és megköti a B faktort, amelyet a D faktor (plazmaproteáz) hasít Ba és Bb fázissá. Az így kapott komplex C3bBb az „alternatív útvonal C3 konvertáza” néven ismert. Nagyon instabil és szétesik, ha nem stabilizálja a megfelelő ddin.

A C3 konvertáz reakciókat váltott ki

A C3 konvertázok, a C3bBb és a C4b2a, amelyek az alternatív, klasszikus és lektin útvonalon képződtek, most nagy aktivitással osztják fel a C3 -at C3b -re és C3a -ra. Az így kapott C3b molekuláknak lényegében három lehetősége van:

1. Nem találnak megfelelő felületet, amelyhez kötődhetnek, és a CD46 inaktiválja őket.
2. A molekulák a célsejt sejtfelszínéhez kötődnek, és ezáltal az alternatív út másik „kezdetéhez” vezetnek. Pozitív visszajelzés jön létre. Opszoninokként is működnek, és a célsejtet a fagocitózis érdemes célpontjaként jelölik .
3. A molekulák egy része kötődik egy C3 konvertázhoz (C4b2a vagy C3bBb). A kapott trimolekuláris C4b2a3b és "C3bBb3b + correctdin" komplexek már nem a C3 -at, hanem a C5 -t hasítják. Ezért ezeket " klasszikus vagy alternatív C5 konvertázoknak " nevezik .

A membrán támadó komplex.

A C5 hasítás két terméke egyrészt anafilatoxinként és kemotaktikus vonzószerként (C5a) hat, másrészt a membrán támadási komplex (MAC) (C5b) kialakulását is kezdeményezi. A „horgony” C5b egymás után toborozza a C6, C7 és C8 tényezőket. A kapott C5b678 komplex ezután megkezdi a C9 polimerizációját. Aggregálása után akár 18 C9 monomerek, a C5b678poly9 komplex jelenti a kész membrán támadó komplex, amely támadások a célsejt révén pórusok kialakulását a sejtmembrán , és vezet a lízis.

Az oldható komplemens C3a, C4a és C5a helyi gyulladásos reakciót vált ki. A bazofil granulociták komplement receptoraihoz kötődve hisztamin , heparin és leukotriének felszabadulásához vezetnek . A komplement aktiválása receptorok endotélsejtek , simaizomsejtek, monociták , eozinofilek és hízósejtek vezet hörgőszűkület , értágulást , növekedése a vaszkuláris permeabilitás , és felvételi (révén C5a) granulociták és monociták a vaszkuláris fal, ami előfeltétele azok migráció a gyulladásos területre. A C3a elsősorban a szövetjavító mechanizmusokat támogatja. A C5a stimulálja a gyulladásos választ. Az anafilatoxinok tehát fontos kapcsolatot képeznek a veleszületett és az adaptív immunvédelem között .

Orvosi fontosság

A komplement számos funkcióját felfedezték a betegségek megjelenése révén, amelyek hiányoznak a komplement faktorokból vagy szabályozókból:

• C1 inhibitor: A veleszületett vagy szerzett C1-INH hiány túlzott komplementreakcióhoz vezethet, mivel szerepet játszik az angioödéma ( örökletes angioödéma (HAE), szerzett angioödéma (AAE)) előfordulásában. Az anafilatoxinok (C3a, C5a) erős felszabadulása a légutak duzzanatához vezet, és a bőr és a belek is érintettek.
• C2 és C4: Immunkomplex betegségek azoknál az embereknél fordulnak elő, akik C2 -hiányosak vagy a "korai" C1q, C1r, C1s vagy C4 komponensek hibái. A teljes veleszületett C1q -hiány a legerősebb genetikai kockázati tényező a szisztémás lupus erythematosus (SLE) kialakulásához.
• C3: A C3 komponens hiánya bakteriális fertőzések (például Neisseria) gyakori előfordulásához vezet.
• Ha egy H -faktor hiányzik egy mutáció miatt , akkor az alternatív útvonal ellenőrizetlen aktiválása történik a vesetestek bazális membránján és a Bruch -membránon . A C3 lerakódások krónikus vesebetegséghez vezetnek ( II. Típusú membranoproliferatív glomerulonephritis ), amely látásromlással is járhat. Ennek a betegségnek a gyakoribb oka az autoantitest , amely a C3bBb komplex ellen irányul, stabilizálja azt, és ezáltal aktiválja az alternatív utat.
• Ha a vérsejtek úgynevezett GPI-horgonyai hibásak , akkor már nem tudják megvédeni magukat attól, hogy a komplementrendszer elpusztítsa őket, és paroxizmális éjszakai hemoglobinuria lép fel .

irodalom

• Charles A. Janeway Jr. többek között: immunológia. 5. kiadás. Spectrum Academic Publishing House, Heidelberg / Berlin 2002, ISBN 3-8274-1078-9 .
• Löffler, Petrides: Biokémia és pathobiokémia . 7. kiadás. Springer-Verlag, 2004
• Siegenthaler, Blum: Klinikai patofiziológia . 9. kiadás. Thieme-Verlag, Zürich 2006
• Prabhu Nesargikar, B. Spiller, R. Chavez: A komplementrendszer: történelem, utak, kaszkád és inhibitorok . In: European Journal of Microbiology and Immunology . szalag 2 , nem. 2. , 2012. június, ISSN  2062-509X , p. 103-111 , doi : 10,1556 / EuJMI.2.2012.2.2 , PMID 24.672.678 , PMC 3956958 (ingyenes teljes szöveg) - ( akademiai.com [hozzáférhető a március 28, 2020]). 

web Linkek

• További oldal (angolul)
• Az immunológia alapjai 17. előadás: A komplement rendszer. PDF fájlként 16. alatt . A kiegészítő rendszer. Immunológiai és Biotechnológiai Intézet, PÉCS UNIVERSITY [1]

Egyéni bizonyíték

1. ^ GJ Arlaud et al.: C1 Structural biology of C1 . In: Biokémiai Tranzakciók . Nem. 30 , 2002, pp. 1001-1006 ( cikk ).  , Ábra: A C1q, C1r és C1s moduláris szerkezetei és a C1 komplex makroszkopikus modellje
2. ↑ CA Diebolder, FJ Beurskens, RN de Jong, RI Koning, K. Strumane, MA Lindorfer, M. Voorhorst, D. Ugurlar, S. Rosati, AJ Heck, JG van de Winkel, IA Wilson, AJ Koster, RP Taylor, EO Saphire, DR Burton, J. Schuurman, P. Gros, PW Parren: A komplementet a sejt felszínén összeállított IgG hexamerek aktiválják. In: Tudomány 343. kötet, 6176. szám, 2014. március, 1260-1263. O., ISSN  1095-9203 . doi: 10.1126 / science.1248943 . PMID 24626930 .
3. ↑ Bohana-Kashtan O., Ziporen L., Donin N., Kraus S., Fishelon Z.: A komplement által továbbított sejtjelek . In: Molekuláris immunológia . Nem. 41 , 2004, p. 583–597 , doi : 10.1016 / j.molimm.2004.04.007 . 
4. ^ Sontheimer R. és mtsai: C1q: Funkciói a veleszületett és adaptív immunválaszon belül és szerepe a lupus autoimmunitásban. In: Journal of Investigative Dermatology . Nem. 125 , 2005, pp. 14-23 , doi : 10.1111 / j.0022-202X.2005.23673.x .