TMPRSS2

A transzmembrán 2 szerin proteáz (angolul: t rans m embrane pr otease s erine s ubtype 2 , TMPRSS2 ) egy enzim , amelyet az emberi szervezetben a TMPRSS2 gén kódol. A szerin proteázok II. Típusú transzmembrán családjának 14 azonosított tagjának egyike (2017-től) .

Építkezés

A TMPRSS2 gén a szerin proteáz családjába tartozó fehérjét kódol . A kódolt fehérje számos fehérje domént tartalmaz :

• II . Típusú transzmembrán domén .
• Az A osztályú receptor domén, amely kötődési helyként működik a kalciumhoz .
• A cisztein- gazdag domain, mint a „ scavenger ” receptor A csoportba, amely felelős a kötődése más sejtek felületén vagy molekulák .
• Olyan proteáz domén, amely feltehetően hasít az arginin vagy a lizin maradékain .

funkció

A szerin proteázok számos fiziológiai és kóros folyamatban vesznek részt. Kimutatták, hogy a TMPRSS2 gént a prosztatarák sejtjeiben található androgén hormonok szabályozzák , és az androgén hormonoktól független prosztatarákos szövetek szabályozzák .

A TMPRSS2 gén emberben található a 21. kromoszómán, de jelenleg nem ismert, hogy a TMPRSS2 milyen fiziológiai szerepet játszik a 21. triszómiában , amely kromoszóma-rendellenesség .

A TMPRSS2 szerepe a virion sejtbe jutásában

Az enzimek tripszin , furin és más profehérje konvertázok, katepszinek , transzmembrán szerin-proteázok (TMPRSS) és elasztázok szerepet játszanak a sejt belépését koronavírusok ( Coronaviridae ). A TMPRSS2 és a TMPRSS11a proteázok, amelyek egyre inkább jelen vannak a légzőrendszerben és expresszálódnak a sejtfelületeken , elősegítik a SARS-CoV- 1 vírusok bejutását . A TMPRSS proteáz TMPRSS11d - más néven humán légúti tripszin-szerű proteáz (HAT) - egy proteolitikus aktiválása az S-protein a SARS koronavírus-1 igazolták. A TMPRSS2 pedig komplexet képez az ACE2 receptorral , amely lehetővé teszi a vírus hatékony behatolását közvetlenül a sejt felszínére. A TMPRSS2 és a TMPRSS11D az S1 és S2 alegységekbe hasítva aktiválja az S fehérjét, és ezáltal lehetővé teszi az endoszómától független sejtbejutást a sejtmembránon .

Vírus-alapú terápiák közé tartozik a monoklonális antitestek , vírus elleni peptidek , hogy dokkoló rá a S-protein a vírusok, virális nukleinsav -szintézis inhibitorok, és inhibitorokat, amelyek dokkoló rá más virális struktúrák és járulékos fehérjék. A Camostat egy szintetikus, kis molekulatömegű szerin proteáz inhibitor , amelyet krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére alkalmaznak , minimális mellékhatásokkal.

Az aprotinin , a szarvasmarha tüdõjébõl megtisztított , 58 aminosavmaradékból álló polipeptid gátolja a szerin proteázokat és elnyomja a hemagglutinin hasítását az influenza vírus burkolatán, és ezzel leállítja annak szaporodását. A Camostat egy terápiás szer rák , hasnyálmirigy-gyulladás és májfibrózis esetén . A kezelés a humán csillóhám sejteket ( angolul humán tracheális epitéliás , HTE) egy kamosztát koncentráció 10 mg / ml, a redukált influenzavírus H1N1 - titer felülúszójában vírustenyésztés a törzs az A / PR / 8 / 34 jelentős. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a Camostat a SARS-CoV titer tízszeres csökkenéséhez vezet a Calu3 sejtekben (emberi tüdőrák sejtvonal ). 10 μM Camostat-koncentráció esetén a MERS-CoV sejtbe jutását a Vero sejtekbe 14-es tényező gátolja. Három nappal a MERS-CoV fertőzés után a Calu3 sejttenyészet felülúszójában a vírusos RNS mennyisége 270-szeresére csökken 100 μM Camostat-koncentráció mellett . A szerin proteázinhibitor nafamosztát in vitro blokkolja a MERS-CoV fertőzést a TMPRSS2 aktivitás elnyomásával, és a vírus belépésének 100-szoros csökkenéséhez vezet 1 nM koncentrációnál, ami hatékonyabb, mint a camostat. A brómhexin-hidroklorid ( köhögéscsillapítók , valamint a prosztatarák - metasztázis elnyomott egerek alkotóeleme ) szintén a TMPRSS2 inhibitoraként használható influenza vírus és koronavírus fertőzések kezelésére.

Az FDA által jóváhagyott egyéb szerin-proteáz-inhibitorok, mint például a 4- (2-amino-etil) -benzolszulfonil- fluorid- hidroklorid és a leupeptin , eltérő antivirális aktivitással rendelkeznek. Az ovomucoid , egy tripszin inhibitor, hatékonyabban gátolja az influenza A vírus H1N1 (A / Memphis / 14/96 törzs) terjedését, mint az aprotinin 50 µM koncentrációban. A 3-amidinofenil-alanil-származékok nanomól tartományban lévő koncentrációval gátolhatják a TMPRSS2-t. Azt is kimutatták, hogy három benzamidin-származék peptidomimetikumokként gátolja az A / Memphis / 14/96 és A / Hamburg / 5/2009 törzsek influenza A vírus H1N1 fertőzését a TMPRSS2 és a HAT-ban expresszált sejtekben eltérően.

A kiütött egerek , amelyekben a TMPRSS2 gén nincs aktiválva, intranazális stimuláció poliinozinsavat: policitidilsav sav (egy immunstimuláns , angol rövid poli I: C) azt mutatta, egy gyengített kemokin és / vagy citokin reakciót a immunrendszer szerepet játszanak. Ők is lefogytak és a vírus dinamikája a tüdőben csökkent. Ezért a TMPRSS2 fontos szerepet játszik a SARS-CoV és a MERS-CoV vírus terjedésében az egérmodellek légutaiban és az egér immunopatológiájában .

SARS-CoV-2

Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber és Stefan Pöhlmann (a német prímás központból) és más kutatókkal közösen végzett tanulmány megerősíti, hogy a SARS-CoV-2 vírusban az ACE2 receptor és a TMPRSS2 enzim is megtalálható a sejtmembránban, tüdõsejtre van szükség. A TMPRSS2 enzim után dokkoló a vírus felelős a cella, amely a vírus burok található tüskefehérje hasítunk, amely szükséges a sejtbe való belépésnek. E tanulmány szerint, a jól ismert inhibitora a TMPRSS2, kamosztát, jelentősen csökkenti a penetráció valószínűsége a SARS koronavírus-2 in sejt kísérletek in vitro , és alkalmasak lehetnek kezelésére. Ez lehet az oka annak is, hogy a gyermekek ritkán súlyosan megbetegednek, mivel a TMPRSS2 szintjük lényegesen alacsonyabb, mint az idős embereknél.

Egyéni bizonyíték

1. ↑ B. Knudsen, J. Lucas, P. Nelson: Szerin proteázok (II. Típusú), a plazma membránon át. In: M. Schwab (Szerk.): Encyclopedia of Cancer . Springer, Berlin, Heidelberg, 2011. doi : 10.1007 / 978-3-642-16483-5_5257
2. ↑ ^{a b} Ariane Paoloni-Giacobino, Haiming Chen, Manuel C. Peitsch, Colette Rossier, Stylianos E. Antonarakis: A TMPRSS2 gén klónozása, amely egy új szerin-proteázt kódol Transmembrane, LDLRA és SRCR doménekkel és térképekkel a 21q22.3-ra . In: Genomika . szalag 44 . Genf, Svájc, 1997, p. 309-320 . 
3. ^ Jean Kaoru Millet, Gary R. Whittaker: Gazdasejt-proteázok: a koronavírus tropizmusának és patogenezisének kritikus meghatározói . In: Virus Res. 2015. április 16, doi : 10.1016 / j.virusres.2014.11.021 (angol). 
4. ↑ ^{a b c} A. Shulla, T. Heald-Sargent, G. Subramanya, J. Zhao, S. Perlman, T. Gallagher: A transzmembrán szerin proteáz kapcsolódik a súlyos akut respirációs szindróma koronavírus receptorához és aktiválja a vírus bejutását. In: Virológiai folyóirat . 85. évfolyam, 2. szám, 2011. január, 873-882. Oldal, doi: 10.1128 / JVI.02062-10 . PMID 21068237 , PMC 3020023 (ingyenes teljes szöveg).
5. ↑ K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama: klinikai izolátumok humán coronavírus 229E Bypass endoszóma a sejtbe való belépésnek. In: J Virol. 2016. december, doi: 10.1128 / JVI.01387-16 . PMID 27733646 .
6. ↑ A. Zumla, JF Chan, EI Azhar, DS Hui, KY Yuen: Koronavírusok - gyógyszerfelfedezés és terápiás lehetőségek. In: Természet vélemények. Kábítószer-felfedezés. 15. évfolyam, 2016. szám, 5. szám, 327–347. Oldal, doi: 10.1038 / nrd . 2015.37 . PMID 26868298 (áttekintés).
7. ↑ JK Sai, M. Suyama, Y. Kubokawa, Y. Matsumura, K. Inami, S. Watanabe: A camostat mesilate hatékonysága az alkoholmentes, enyhe hasnyálmirigy-betegséggel járó dyspepsia ellen. In: Gasztroenterológiai folyóirat. 45. évfolyam, 3. szám, 2010. március, 335-341. Oldal, doi: 10.1007 / s00535-009-0148-1 . PMID 19876587 .
8. ^ R. Talukdar, RK Tandon: Hasnyálmirigy stellátum sejtek: új cél a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kezelésében. In: Journal of gastroenterology and hepatology. 23. évfolyam , 1. szám, 2008. január, 34–41. Oldal, doi: 10.1111 / j.1440-1746.2007.05206.x . PMID 17995943 (áttekintés).
9. ^ ^{A b} J. FW Chan, SKP Lau, KKW To, VCC Cheng, PCY Woo, K.-Y. Yuen: Közel-keleti légúti szindróma koronavírus: egy másik zoonotikus betacoronavírus, amely SARS-szerű betegséget okoz . In: Clin Rev . 2015. március 15, doi : 10.1128 / CMR.00102-14 (angol). 
10. ↑ AV Ovcharenko, OP Zhirnov: Influenza és paramyxovirus bronchopneumonia egerek aprotinin aeroszolos kezelése. In: Vírusellenes kutatás. 23. kötet, 2. szám, 1994. február, 107–118., Doi: 10.1016 / 0166-3542 (94) 90038-8 . PMID 7511880 .
11. ↑ ^{a b} M. Yamamoto, S. Matsuyama, X. Li, M. Takeda, Y. Kawaguchi, JI Inoue, Z. Matsuda: A Nafamostat azonosítása a közel-keleti légzőszervi szindróma erős gátlójaként Coronavirus S Protein-Mediated Membrana Fusion a megosztott fehérje alapú sejt-sejt fúziós teszt. In: Antimikrobiális szerek és kemoterápia. 60. évfolyam, 11. szám, 2016, 11. o., 6532-6539. Oldal, doi: 10.1128 / AAC.01043-16 . PMID 27550352 , PMC 5075056 (ingyenes teljes szöveg).
12. ↑ JM Lucas, C. Heinlein, T. Kim, SA Hernandez, MS Malik, LD True, C. Morrissey, E. Corey, B. Montgomery, E. Mostaghel, N. Clegg, I. Coleman, CM Brown, EL Schneider , C. Craik, JA Simon, A. Bedalov, PS Nelson: Az androgén által szabályozott TMPRSS2 proteáz aktivál egy proteolitikus kaszkádot, amely magában foglalja a tumor mikrokörnyezetének összetevőit, és elősegíti a prosztatarák metasztázisát. In: Rák felfedezése. 4. évfolyam, 11. szám, 2014. november, 1310-1325. O., Doi: 10.1158 / 2159-8290 . CD-13-1010 . PMID 25122198 , PMC 4409786 (ingyenes teljes szöveg).
13. ↑ ^{a b} E. Böttcher, C. Freuer, T. Steinmetzer, HD Klenk, W. Garten: A TMPRSS2 és HAT proteázokat expresszáló MDCK sejtek sejtrendszert biztosítanak az influenza vírusok szaporításához tripszin hiányában, valamint a HA és gátlása. In: Vakcina . 27. évfolyam, 45. szám, 2009. október, 6324-6329. O., Doi: 10.1016 / j.vaccine.2009.03.029 . PMID 19840668 .
14. ↑ G. Simmons, S. Bertram, I. Glowacka, I. Steffen, C. Chaipan, J. Agudelo, K. Lu, AJ Rennekamp, ​​H. Hofmann, P. Bates, S. Pöhlmann: Különböző gazdasejt-proteázok aktiválja a SARS-koronavírus tüskefehérjét a sejt-sejt és a vírus-sejt fúzióhoz. In: Virológia. 413. évfolyam , 2. szám, 2011. május, 265–274 . Oldal, doi: 10.1016 / j.virol.2011.02.020 . PMID 21435673 , PMC 3086175 (ingyenes teljes szöveg).
15. ↑ D. Meyer, F. Sielaff, M. Hammami, E. Böttcher-Friebertshäuser, W. Garten, T. Steinmetzer: azonosítása az első szintetikus inhibitorainak a II típusú transzmembrán szerin proteáz TMPRSS2 alkalmas gátlása influenzavírus aktiválást. In: A biokémiai folyóirat. 452. évfolyam, 2. szám, 2013. június, 331–343. Oldal, doi: 10.1042 / BJ20130101 . PMID 23527573 .
16. ^ E. Böttcher-Friebertshäuser, C. Freuer, F. Sielaff, S. Schmidt, M. Eickmann, J. Uhlendorff, T. Steinmetzer, HD Klenk, W. Garten: Az influenza vírus hemagglutininének hasítása a légúti TMPRSS2 és HAT proteázokkal a szubcelluláris lokalizációban és a proteáz inhibitorokra való hajlamban. In: Virológiai folyóirat . 84. évfolyam, 11. szám, 2010. június, 5605-5614. O., Doi: 10.1128 / JVI.00140-10 . PMID 20237084 , PMC 2876594 (ingyenes teljes szöveg).
17. ↑ N. Iwata-Yoshikawa, T. Okamura, Y. Shimizu, H. Hasegawa, M. Takeda, N. Nagata: A TMPRSS2 hozzájárul a vírus terjedéséhez és az immunopatológiához az egérmodellek légutaiban koronavírus fertőzés után . In: J Virol. 2019. március 5., doi : 10.1128 / JVI.01815-18 (angol). 
18. ↑ Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber, Simon Schroeder, Nadine Krüger, Tanja Herrler, Sandra Erichsen, Tobias S. Schiergens, Georg Herrler, Nai-Huei Wu, Andreas Nitsche, Marcel A. Müller, Christian Drosten, Stefan Pöhlmann: SARS- Az CoV-2 sejtbejutás az ACE2-től és a TMPRSS2-től függ, és egy klinikailag bizonyított proteázgátló blokkolja . In: Cell. 2020. doi: 10.1016 / j.cell.2020.02.052
19. ↑ Bryce A. Schuler, A. Christian Habermann, Erin J. Plosa, Chase J. Taylor, Christopher Jetter, Nicholas M. Negretti, Meghan E. Kapp, John T. Benjamin, Peter Gulleman, David S. Nichols, Lior Z. Braunstein, Alice Hackett, Michael Koval, Susan H. Guttentag, Timothy S. Blackwell, Steven A. Webber, Nicholas E. Banovich, Jonathan A. Kropski, Jennifer MS Sucre: A TMPRSS2 primer proteáz korhatározott expressziója és a SARS lokalizációja CoV-2 a tüdő hámjában . In: JCI. 2020. doi: 10.1172 / JCI140766