Prion

A prionok olyan fehérjék , amelyek az állati organizmusban fiziológiai (normális) és patogén (egészséget károsító) konformációkban (struktúrákban) egyaránt létezhetnek. Nem osztódással szaporodnak, hanem a szomszédos molekulák által kiváltott változásokkal.

Az angol prion nevet 1982-ben Stanley Prusiner javasolta, aki 1997-ben Nobel-díjat kapott a prionok felfedezéséért . Ez egy táskát szavakból származik pr otein és megfertőzik ion és képességére utal prionok, hogy átadják konformáció más prionok. Tehát nem élőlényekről van szó, hanem fertőző tulajdonságokkal rendelkező szerves toxinokról (mérgekről) .

A test saját prionjai egyre inkább megtalálhatók az agyszövetben, így a kóros változások súlyos következményekkel járhatnak a szervezetre nézve. A kórokozó prionok valószínűleg Creutzfeldt-Jakob betegségben szenvednek az emberekben, a BSE ("őrült tehén betegség") szarvasmarhákban vagy a surlókórban (scrapie) a felelős juhok esetében . A legvalószínűbb, hogy szennyezett táplálékkal jutnak be a szervezetbe (pl. BSE , krónikus pazarló betegség vagy kuru esetén ). A fertőzés egyéb útjait, például a kenetfertőzést még nem lehetett kizárni. A patogén prionok azonban az endogén prionok spontán újratekeredéséből is származhatnak (pl. Creutzfeldt-Jakob-kór családi változata, családi álmatlanság ).

Még a mai modern orvostudományban sem lehetséges a prionbetegségek gyógyító kezelése, így az intézkedések csak a palliatív orvoslás kapcsán lehetségesek. Valamennyi betegségben az is közös, hogy az agy vagy a vegetatív idegrendszer szivacsos (szivacsos) széteséséhez vezet, és ezért alapvetően végzetes. A prionok által okozott betegségek patogén prevalenciáját általában rendkívül alacsonynak tartják.

Alapvetően a patogén prionokat meg kell különböztetni más kórokozóktól, például vírusoktól , baktériumoktól vagy gombáktól , mivel nem tartalmaznak DNS-t vagy RNS-t . Nemcsak tudományos és orvosi érdeklődésük nagy, hanem a "BSE-válság" is jelentős hatással volt olyan területekre, mint a mezőgazdaság , a fogyasztóvédelem és a politika .

Az egyszerűsített prionhipotézis és a prionbetegségek sajátosságai

Az állati testfehérjében előforduló sok közül az egyik a PrP C ( Pr ion P rotein c ellular = celluláris prion fehérje). Elsősorban az idegrendszerben , főleg az agyban található meg . A prionok többé-kevésbé kismértékben különböznek a különféle állatfajok között, esetleg egy állatfajon belül is. A PrP C elsősorban a sejtfelszínen fordul elő, és megvédi a sejteket a kétértékű rézionoktól, a H 2 O 2 -tól és a szabad gyököktől . Azt is feltételezik, hogy ez az egyik első érzékelő a reaktív oxigén és a szabad gyökök elleni sejtvédelemben, és hatással van a szabad gyökök enzimatikus lebontására.

Ilyen berendezés a normális fehérje PrP C érintkezésbe hozzuk egy PrP Sc említett fehérje ( Pr ion P rotein Sc terápia; patogén formája a prionfehérje formájában először a surlókór találtuk megbetegedett állatok), PrP veszi C formájában PrP Sc on, „felborul”, megváltoztatja a konformációját. Láncreakció alakul ki, amelyben egyre több PrP C alakul át PrP Sc- vé . Nagy mennyiségű PrP Sc roncsolja az agyat, mert oldhatatlan és a sejtekben rakódik le. Ennek eredményeként ezek a sejtek elpusztulnak; lyukak jelennek meg az agyban, és szivacsos szerkezet jön létre. Innen ered ennek a betegségnek a neve: szivacsos agyvelőbántalom, szivacsos agybetegség. A prionbetegségek mindig végzetesek.

A betegség megindítása háromféle módon történhet, ami egyedülálló az összes betegség között:

  1. szórványosan, d. H. véletlenül vagy felismerhető ok nélkül: a PrP C „véletlenszerűen” összehajlik PrP Sc-be, és ezáltal kiváltja a láncreakciót. Ilyen például a Creutzfeldt-Jakob-kór (sCJD) klasszikus formája.
  2. genetikai, d. H. a genetikai anyag "hibája" miatt: A PRNP gén, amelyen a PrP C termeléséhez szükséges információt DNS formájában tárolják, tartalmazhat mutációt. Az akkor megváltozott fehérje hajlamosabb átalakulni PrP Sc-vé . A mutáció átadható a szülőktől a gyerekeknek. Ilyenek például a Creutzfeldt-Jakob-kór (fCJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker-szindróma (GSS) és fatális családi álmatlanság (FFI Fatal Familial Insomnia) családi formája .
  3. átvitel vagy „fertőzés” útján: Ha kívülről viszi magát a PrP Sc- be , akkor saját PrP C- jét viszont PrP Sc- vé alakíthatja át , de nem minden körülmények között. Attól függ, hogy milyen mennyiséget szállítunk, milyen módon és pontosan milyen típusú PrP Sc . A betegekkel való mindennapi érintkezés során a fertőzés nem lehetséges. Másrészt az átvitel teljesen lehetséges, ha sok PrP Sc-t tartalmazó anyag, pl. B. beteg állatok vagy emberek agya a vérbe, legrosszabb esetben pedig közvetlenül az agyba kerül. Ez a helyzet például a Creutzfeldt-Jakob-kór (iCJD) iatrogén formájával. Az agyi műtétek során a nem megfelelően sterilizált eszközök véletlenül beteg emberek prionjait juttatták az egészséges emberek agyába. Egy másik példa a Kuru , Pápua Új-Guinea betegség ; Az érintett törzs tagjai az elhunytak agyát és így nagy mennyiségű PrP Sc- t vették igénybe a kulturális rítusok keretében . A legszembetűnőbb példa minden bizonnyal a BSE ("őrült tehén betegség"). A tudományban nagymértékben elismert elmélet szerint ezeket a PrP Sc- ket állat liszt útján terjesztették, amelyek többek között. készült hasított fertőzött birka a surlókór , majd betápláljuk szarvasmarha. Ezenkívül az Egyesült Királyság megváltoztatta a hús-csontliszt (alacsonyabb hőmérséklet vagy nyomás) előállításának folyamatát oly módon, hogy ezek a PrP Sc túlélhessék a gyártási folyamatot. Kisebb mértékben valószínűleg más állatokat (macskákat, állatkerti állatokat) is fertőzött ez az állati liszt vagy a beteg szarvasmarhák egyes részeinek etetése. Végül, különösen Nagy-Britanniában , az emberek megbetegedtek a Creutzfeldt-Jakob-betegség új formájába, az "új változatba" (nvCJD vagy vCJD), valószínűleg a BSE tehenek húsának, agyának vagy gerincvelőjének fogyasztása miatt. Az egerekkel végzett kísérletek során a svájci kutatók a fertőzött levegőn keresztül új fertőzési utat fedeztek fel. Az, hogy ilyen fertőzés emberben is lehetséges-e, még mindig ellentmondásos.

A prionbetegségek családi formái kísérletek útján is átvihetők; például a PrP Sc , amely genetikai hajlam miatt keletkezik az emberben, kiválthatja a betegséget egerekben, ha azt előzőleg az agyba injektálták.

A prionok nagyon ellenállnak a gyakori fertőtlenítési és sterilizálási folyamatoknak , ami az iCJD esetek és a BSE válság egyik oka volt. Ma szigorú előírások vannak érvényben a prionok nehéz inaktiválására az anyag sterilizálására, amely érintkezésbe kerülhet a prionokat tartalmazó szövetekkel. Mivel a fertőzéseket a boncolásig gyakran nem fedezik fel, a tetemeket mindig úgy kell kezelni, mintha fertőzés lenne jelen. A megerősített prionbetegségekkel rendelkező holttestek kezelésére, valamint a potenciálisan fertőző szövetekkel való érintkezéshez a kórokozók magas rezisztenciája miatt a legszigorúbb intézkedéseket kell alkalmazni, amelyek kiterjednek az érintett terület kivágására is .

A prion hipotézist ma már viszonylag biztonságosnak tekintik. Az a tény azonban, hogy a PrP Sc mellett egy másik tényező is szerepet játszik, még nem zárható ki véglegesen. Miután a vírusok, viroidok vagy nukleinsavak intenzív keresése sikertelen maradt, alig akad olyan tudós, aki továbbra is ezen az úton haladna. Időnként külső vélemények keringenek a nyilvánosság előtt, mint például az organofoszfát-elmélet , amely szerint a BSE rovarölő szerekkel áll kapcsolatban, de amelyekre vonatkozóan nincs tudományos bizonyíték.

A prionkutatás története

Az egyes prionbetegségeket már régen leírták ( scrapie , a juhok prionbetegsége, 1759 Johann George Leopoldt ; CJD 1920: Hans Gerhard Creutzfeldt ) anélkül, hogy bármit is tudtak volna ezeknek a betegségeknek az okáról, vagy képesek volna csoportba sorolni őket. . Miután 1932-ben bebizonyosodott a súrlókór átvitelének képessége és Kuru-t először 1957- ben írták le , ezeknek a betegségeknek a hasonlóságát William J. Hadlow állapította meg az ötvenes évek végén, és Kuru-t kísérleti úton át is szállították majmokhoz. Tikvah Alper és munkatársai 1966-ban megállapították, hogy a kórokozó túl kicsi ahhoz, hogy vírus legyen, és nyilvánvalóan nem tartalmaz nukleinsavat. Ez "csak fehérje" hipotézishez vezetett a kórokozóval kapcsolatban, bár nem volt világos, hogy egy ilyen fehérje hogyan szaporodhat. Ezért sokan feltételezték, hogy a lentivírusok a legvalószínűbb okok.

Stanley Prusiner által 1982-ben publikált "prion hipotézist" , aki Daniel C. Gajdusek munkáját követte , aki már öntudatlanul is felfedezett egy kórokozó priont, a tudomány kezdetben kritikusan fogadta, mivel egy nukleinsavmentes fertőző ágens korábban elképzelhetetlen volt. Visszatekintve azonban ez a hipotézis úttörőnek bizonyult, és 1997-ben Prusinert Nobel- díjjal tüntették ki a prionkutatás területén végzett munkájáért . A hipotézis megalapozása utáni években számos kísérlet során jelzéseket lehetett szerezni ennek a hipotézisnek a helyességéről, de nem volt végleges bizonyíték. A BSE járvány 1986-ban kezdődött Nagy-Britanniában, és a vCJD első eseteit 1996-ban írták le.

2010-ben sikerült bizonyítani, hogy a rekombináns prionfehérje képes betegségeket kiváltani (ami megfelel Koch posztulátumának ).

A politikusok többek között a prionkutatásra fordított nagyvonalú kiadásokkal próbálták pótolni a megelőzés és a fogyasztóvédelem kudarcát. Számos munkacsoportot hoztak létre, központokat építettek és egyesületeket alapítottak. A prionkutatást intenzívebbé és gyorsabbá tették.

2007-ben kétségek merültek fel abban, hogy a szövetben a kórokozó prionok tartalma minden esetben korrelál -e fertőzőképességével .

Susan Lindquist amerikai kutató új kutatási eredményei azt mutatják, hogy a prionok fontos szerepet játszanak a neurogenezisben (új idegsejtek kialakulása az agyban).

A prionfehérje szerkezete

A PrP C strukturált tartományának sematikus 3D ábrázolása . A fehérje két aldomainje eltérő színű; piros: 1. szórólap, 1. spirál, 2. szórólap; kék: Helix 2 és 3. Az ábrázolás alapja az 1QM3 szerkezet , amelyet NMR- rel tisztáztunk.

A fiziológiás (azaz normális vagy nem patogén) prionok 43% -ának van alfa-hélix szerkezete . A kórokozó formák csak 30% alfa-hélixből , 43% béta-lemez szerkezetekből állnak. A patogén prionok veszélye, hogy képesek fiziológiás, nem patogén prionokat patogénekké alakítani.

A prionfehérje egy 253 aminosavból (AA) álló emberi glikoprotein , amelyet a prionfehérje gén (PRNP) kódol. Az AA homológiája más emlősökkel legalább 85%. B. 13 AS különbségek. Egy vagy több olyan mutáció ismert, amelyek fCJD-hez, GSS-hez vagy FFI-hez vezetnek. A 129. kodonban metionin / valin polimorfizmus van, amely a betegség kialakulásának és lefolyásának egyik meghatározó tényezője . A PrP C nagy részében tartalmaz alfa hélixeket, a PrP Sc több béta-lemez szerkezetet tartalmaz, de mindkettő ugyanazt az elsődleges aminosav szekvenciát tartalmazza .

A PrP C- től a PrP Sc- ig történő „hajtogatás” pontos folyamata még mindig nem ismert. Ez megváltoztatja a prionfehérje tulajdonságait; a PrP Sc kevésbé oldódik vízben, mert a hidrofób láncok nem mutatnak a fehérje harmadlagos szerkezetének belsejére , mint az a-spirál esetében szokásos. Ezenkívül a PrP Sc nagyrészt ellenáll számos fertőtlenítőszerrel, ionizáló és UV sugárzással szemben, hőálló. Az orvostudományban sterilizálásra használt autoklávokban lévő nedves hő (131 ° C) csak két óra elteltével pusztítja el a PrP Sc- t, így az orvosi műszereket egymás után négyszer kell autoklávban tartani; száraz hővel a prion csak 60 perc elteltével inaktiválódik. 200 ° C-on nehezen emészthető a proteázok miatt (a proteázok a legjobban akkor tudják „feldarabolni” a fehérjét, amikor az kibontakozik, de a denaturáció a szervezetben kevésbé lehetséges a megváltozott másodlagos szerkezet miatt). A PrP C főként a szinapszisokban lokalizálódik.

A legújabb eredmények szerint a PrP C szerepet játszik a vérképző őssejtek kialakulásában (lásd alább). A prionfehérje knockout egerek lassabban gyógyulnak meg a stroke után, és az egerek hajlamosak az elhízásra is . Van azonban bizonyíték rézmegkötő fehérje szerepéről a szinapszisban. Amerikai kutatók a PNAS folyóiratban megjelent publikációja szerint a normál prionfehérjék fenntartják a vérképző őssejtek regenerációs képességét. Ezekben a sejtekben a prionok megjelennek a sejtmembránban, és nyilvánvalóan nem végeznek fontos feladatokat - legalábbis addig, amíg a test egészséges.

A prionbetegségek patológiája és tünetei

A prionbetegségeket főleg olyan motoros rendellenességek jellemzik, mint az ataxia, és - leginkább az embereknél - kognitív problémák a demenciáig . Miután egy lappangási idő az év, hogy évtizedekig a betegség mindig halálos. A fénymikroszkóppal végzett neuropatológiai vizsgálat során szivacsos (szivacsos) változások következnek be, és a betegségtől függően különbözőképpen kifejezett lerakódások találhatók az agyban, például amiloidok , Kuru- foltok és floridos plakkok.

Az aktuális kutatási területek kiválasztása

  • A PrP funkciója C
  • a PrP C és a PrP Sc pontos szerkezete
  • Átviteli útvonalak
  • Vérvizsgálatok (gyorstesztek)
  • Terápiás lehetőségek
  • A megelőzés, a kockázatértékelés és a monitorozás lehetőségei

Feltételezzük, hogy a prionbetegséget prion-asszociált fehérjék fertőzik meg, és nem a tényleges prionfehérje. A prion-asszociált fehérjék kutatása ezért különösen érdekes.

Jelentési követelmény

Svájcban, a pozitív laboratóriumi elemzések eredményei a „prion” az laboratóriumok jelentési kötelezettség , és hogy miután a járványok törvény (EPG) kapcsán a járvány rendelet és a 3. melléklet a rendelet EDI szóló jelentésekkel megfigyelések a fertőző betegségek az ember . Ez úgy értendő, hogy «a PrPSc pozitív bizonyítéka a klinikai anyagban (különösen az agyban)».

irodalom

  • Beat Hörnlimann, D. Riesner, H. Kretzschmar: Prionok és prionbetegségek . de Gruyter, Berlin / New York 2001, ISBN 3-11-016361-6 .
  • Martin H. Groschup: Prionbetegségek - diagnózis és patogenezis. Springer, Bécs 2000, ISBN 3-211-83530-X .
  • Claudio Soto: Prionok - a fehérjék új biológiája. CRC, Taylor & Francis, Boca Raton 2006, ISBN 0-8493-1442-9 .
  • Sylvain Lehmann: Technikák a prionkutatásban. Birkhäuser, Bázel, 2004, ISBN 3-7643-2415-5 .
  • Andrew F. Hill: Prion fehérje protokollok. Humana Press, Totowa 2008, ISBN 978-1-58829-897-3 .

web Linkek

Commons : Prions  - képek, videók és hangfájlok gyűjteménye

Egyéni bizonyíték

  1. ^ Stanley B. Prusiner: Az új fehérjés fertőző részecskék a surlókórt okozzák . Science, 1982, 216 (4542), 136–144. PMID 6801762 .
  2. ↑ A szó prion is képviselteti rövidítéseként kifejezés pr oteinaceous i nfectious részecske által használt Prusiner lásd fehérje a LEO szótár
  3. ↑ Lásd a Prion fehérje reaktív oxigénfajok által közvetített β-hasítását az oxidatív stresszre adott sejtreakcióban. In: Journal of Biological Chemistry . Vol. 280, NO.43, 35914-35921.
  4. ↑ Lásd Haybaeck et al. Az aeroszolok továbbítják a prionokat immunkompetens és immunhiányos egerekbe. In: PLoS Pathog . 7. cikk (1) bekezdés, E1001257, 2011. doi: 10.1371 / journal.ppat.1001257
  5. ↑ Higiéniai terv patológiája - boncolási terület. Bécsi Orvostudományi Egyetem, hozzáférés: 2021. április 20 .
  6. ↑ Higiéniai terv speciális rész: Klinikai patológia. Bécsi Orvostudományi Egyetem, hozzáférés: 2021. április 20 .
  7. ^ Tikvah Alper, DA Haig, MC Clarke: A súrlókór kivételesen kis mérete . In: Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció . szalag 22 , no. 3 , p. 278–284 , doi : 10.1016 / 0006-291x (66) 90478-5 ( elsevier.com [hozzáférés: 2017. október 31.]).
  8. ^ Tikvah Alper, WA Cramp, DA Haig, MC Clarke: A scrapie ügynöke nukleinsav nélkül replikálódik? In: Természet . szalag 214 , no. 5090 , 1967. május 20., p. 764–766 , doi : 10.1038 / 214764a0 ( nature.com [hozzáférés: 2017. október 31.]).
  9. ^ R. Latarjet, B. Muel, DA Haig, MC Clarke, Tikvah Alper: A Scrapie-ágens inaktiválása közeli monokromatikus ultraibolya fény által . In: Természet . szalag 227 , no. 5265 , 1970. szeptember 26., pp. 1341–1343 , doi : 10.1038 / 2271341a0 ( nature.com [Hozzáférés: 2017. október 31.]).
  10. ↑ Gisela Baumgart: Prusiner, Stanely Ben. In: Werner E. Gerabek , Bernhard D. Haage, Gundolf Keil , Wolfgang Wegner (szerk.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York, 2005, ISBN 3-11-015714-4 , 1188. o.
  11. ↑ Fei Wang, Xinhe Wang, Chong-Gang Yuan, Jiyan Ma: Prion létrehozása baktériumokkal expresszált rekombináns prion fehérjével . In: Tudomány . szalag 327 , no. 5969 , 2010. február 26., ISSN  0036-8075 , p. 1132–1135 , doi : 10.1126 / science.1183748 , PMID 20110469 ( sciencemag.org [hozzáférés: 2017. október 31.]).
  12. ↑ Stephan Schröder-Köhne: A prionkutatás előrelépései. 2005. április 21.
  13. Bar RM Barron és mtsai: A TSE fertőzőképességének magas titerei az in vivo rendkívül alacsony PrPSc szinttel társulnak. In: J Biol Chem . 2007. október 8. PMID 17923484
  14. ↑ P. Piccardo et al.: Felhalmozódása prionfehérje az agyban, ami nem jár fertőző betegség. In: Proc Natl Acad Sci USA . 2007. március 13.; 104 (11), 4712–4717. PMID 17360589 .
  15. ↑ Protein Data Bank: Humán Prion Protein Töredék 121-230
  16. ↑ Bejelentendő fertőző betegségek és kórokozók. (PDF, 4 MB) Útmutató a kötelező jelentéstételhez 2020. Szövetségi Közegészségügyi Hivatal FOPH, Fertőző Betegségek Osztálya, 2020. február 23., 18. o. , Hozzáférés 2020. március 8-án .